GOLDEN: Studio pilota della durata di 18 mesi, in aperto, con il valutatore in condizioni di cecità, randomizzato, multicentrico, con controllo attivo, a gruppi paralleli, per valutare l'efficacia e la sicurezza di Fingolimod a confronto con Interferone
Obiettivo del trial è valutare, per mezzo di una batteria specifica di test cognitivi (Brief Repeatable Battery-BRB e Delis-Kaplan Executive Function System Scale- DKEFS- Sorting Test), rallentamento e riduzione della progressione della disfunzione cognitiva nei pazienti con RRMS dopo 18 mesi di trattamento con Fingolimod a confronto con Interferone beta 1b e di valutare quale test della suddetta batteria è più sensibile nell'identificare le differenze tra i gruppi di trattamento.
Obiettivi secondari sono:
1) Valutare in che modo gli effetti sulla progressione della disfunzione cognitiva sono associati all'effetto di rallentamento della riduzione del volume cerebrale alla risonanza magnetica nucleare (effetto antiatrofico) che i DMD potrebbero avere nei pazienti con RRMS, nel cervello nel suo complesso e in regioni specifiche del cervello.
2) Valutare in un sottogruppo di pazienti/centri se e fino a che punto l'atrofia del nervo ottico valutata tramite lo spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (Retinal Nerve Fiber Layer-RNFL) alla tomografia a coerenza ottica (Optical Coherence Tomography-OCT) con Spectralis è correlata all'atrofia delle relative regioni cerebrali e del deterioramento cognitivo e fino a che punto questo è interessato dal trattamento con DMD. I centri adeguati sono quelli già in possesso della strumentazione OCT con Spectralis.
3) Valutare se Fingolimod ha effetti sulla depressione nella sclerosi multipla e come sono associati gli effetti di Fingolimod e interferone beta 1b sull'atrofia cerebrale, sulla progressione della disfunzione cognitiva e sulla depressione nella sclerosi multipla.
4) Valutare i cambiamenti nella qualità della vita per mezzo della scala Multiple Sclerosis Quality of Life 54 (MSQoL54) dall'inizio del trattamento con Fingolimod 0.5 mg.
5) Valutare i cambiamenti nella fatica (Modified Fatigue Impact Scale-mFIS, punteggio totale e punteggio dei tre singoli domini).
6) Valutare l'impatto dei sintomi cognitivi e del loro trattamento sull'attività lavorativa e la situazione finanziaria del paziente, l'assistenza richiesta e l'attività sociale, tramite le variazioni nel punteggio della scala Environmental Staus Scale (ESS).
7) Valutare in un sottogruppo di pazienti/centri in che modo il Symbol Symbol Transcode Test (SSTT) è correlato ai risultati di BRB o D-KEFS.
1) Consenso informato scritto ottenuto prima dell'effettuazione di qualsiasi procedura.
2) Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra i 18 e i 55 anni.
3) Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) definita secondo i criteri McDonald nella revisione del 2005.
4) Pazienti con patologia attiva, cioè con almeno una recidiva clinica nel corso dell'ultimo anno o due recidive cliniche negli ultimi due anni se sono presenti segni di attività della malattia in una risonanza magnetica cerebrale effettuata nei sei mesi precedenti.
5) Pazienti con deterioramento cognitivo già allo screening, definito da almeno un test della batteria Rao’s Brief Repeatable Battery (BRB) con punteggi situati al di sotto del 10º percentile dei dati normativi (sulla base del sesso e dell'età).
1) Pazienti già trattati con interferone multisettimanale (interferone beta 1b o beta1a multisettimanale) e con risposta non soddisfacente a giudizio dello sperimentatore.
2) Pazienti con forme iperattive di sclerosi multipla a giudizio dello sperimentatore.
3) Pazienti con punteggio alla Expanded Disability Status Scale (EDSS) superiore a cinque.
4) Pazienti con recidiva acuta di sclerosi multipla.
5) Pazienti con diagnosi pregressa o attuale di depressione maggiore secondo il DSM-IV.
6) Pazienti con storia di malattia cronica del sistema immunitario diversa dalla sclerosi multipla, dermatite acuta, psoriasi o malattia di Hashimoto, come la sindrome da immunodeficienza nota.
7) Storia di malignità di un qualsiasi sistema d'organo (ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare in situ), trattata o non trattata, negli ultimi cinque anni, indipendentemente dalla presenza di evidenza di recidiva locale o metastasi.
8) Pazienti con diabete mellito non controllato (HbA1c >7%).
9) Diagnosi di edema maculare durante la fase di screening (i pazienti con storia di edema maculare potranno entrare nello studio a condizione che non presentino edema maculare alla visita oftalmica di screening).
10) Pazienti con infezioni sistemiche batteriche, virali o fungine attive, o con AIDS, infezione da epatite B o epatite C note, o con anticorpi per HIV, antigene di superficie per epatite B o test per gli anticorpi dell'epatite C positivi.
11) Pazienti con negatività per gli anticorpi IgG del virus della varicella Zoster allo screening. Se tali pazienti scelgono di essere vaccinati, potranno essere sottoposti nuovamente a screening almeno due mesi dopo la vaccinazione.
12) Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi o vaccini vivi attenuati (incluso il virus della varicella Zoster o del morbillo) nei due mesi precedenti al basale.
13) Pazienti che hanno ricevuto irradiazione linfoide totale o trapianto del midollo osseo.
14) Pazienti che sono stati trattati con corticosteroidi (sistemici) o ormoni adrenocorticotropici (ACTH) nel mese precedente lo screening, farmaci immunosoppressivi come azatioprina o methotrexato nei tre mesi precedenti il basale, immunoglobuline e/o anticorpi monoclonali (compreso natalizumab) nei tre mesi precedenti il basale, cladribina e ciclofosfamide in qualsiasi momento, mitoxantrone nei 12 mesi precedenti.
15) Pazienti con qualsiasi condizione medica instabile, secondo la valutazione del medico responsabile del trattamento presso ciascun centro.
16) Pazienti con una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari o con condizioni per cui potrebbe essere poco tollerata una bradicardia significativa: storia di arresto cardiaco, storia di infarto miocardico o con patologia cardiaca ischemica nota (compresa angina pectoris), storia di bradicardia sintomatica o sincope ricorrente, malattia cerebrovascolare, insufficienza cardiaca congestizia, apnea notturna severa non trattata, storia nota di angina pectoris dovuta a spasmo coronarico o storia di fenomeno di Raynaud, insufficienza cardiaca al momento dello screening (classe III, secondo la classificazione della New York Heart Association) o patologia cardiaca grave a giudizio dello sperimentatore, storia o presenza di blocco atrioventricolare di secondo grado–Mobitz2 o blocco atrioventricolare di terzo grado o intervallo QTc > 450ms negli uomini e > 470ms nelle donne corrette utilizzando la formula di Bazett, pazienti che assumono farmaci antiaritmici di classe 1a e di classe 3, pazienti che assumono farmaci che riducono la frequenza cardiaca, ad esempio beta-bloccanti, bloccanti canali del calcio o altre sostanze che potrebbero diminuire la frequenza cardiaca, frequenza cardiaca a riposo < 45 bpm prima della visita basale, storia documentata di sindrome del seno malato o di blocco cardiaco seno-atriale, ipertensione non controllata dai farmaci prescritti.
17) Pazienti con una delle seguenti patologie polmonari: fibrosi polmonare, tubercolosi attiva.
18) Pazienti con una delle seguenti patologie pratiche: malattia epatica o biliare cronica, bilirubina totale superiore a due volte limite di normalità, se non nel contesto della sindrome di Gilbert, bilirubina coniugata superiore a due volte limite di normalità, AST (SGOT), ALT (SGPT) superiore a due volte il limite di normalità, fosfatasi alcalina superiore a 1,5 volte il limite di normalità, gamma-glutamiltransferasi superiore a tre volte limite di normalità.
19) Pazienti che presentano le seguenti anomalie di laboratorio: creatinina sierica superiore a 1.7mg/dl, conta dei globuli bianchi < 3500 per millimetro cubico o conta dei linfociti < 800 per millimetro cubico.
20) Paziente con uno dei seguenti disordini neurologici/psichiatrici: storia di abuso di sostanze (droga o alcol) nei cinque anni precedenti o qualsiasi altro fattore (cioè condizione psichiatrica seria) che può interferire con la capacità del soggetto di cooperare e di aderire alle procedure dello studio, disordine neurologico progressivo, oltre alla sclerosi multipla, che potrebbe avere impatto sulla partecipazione allo studio.
21) Partecipazione ad un altro studio clinico per la valutazione di un altro farmaco o terapia sperimentale nei sei mesi precedenti la visita basale.
22) Donne in gravidanza o allattamento, con la gravidanza definita come lo stato di una donna dopo il concepimento fino al termine della gestazione, confermato da un'esame di laboratorio HCG positivo (>5mlU/ml).
23) Donne in grado di avere figli, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino due metodi contraccettivi. I due metodi possono essere un metodo a doppia barriera o metodo barriera in associazione ad un metodo ormonale. I metodi di contraccezione adeguati comprendono: sterilizzazione tubarica o vasectomia del partner, metodi di barriera: diaframma, preservativo (da parte del partner) o spugna (entrambi associati a spermicida), dispositivo intrauterino (al rame o ormonale), i contraccettivi ormonali comprendono qualsiasi agente contraccettivo in commercio che contengono agente estrogeno e/o uno progestinico. Deve essere mantenuta una contraccezione affidabile per tutta la durata dello studio per tre mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne sono considerate in fase di post menopausa e non in grado di avere figli se hanno avuto almeno 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un appropriato profilo clinico (ad esempio età adeguata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli serici FSH > 40mlU/ml o sottoposte a ooforectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane prima della visita basale. In caso di sola ooforectomia, la donna viene considerata non in grado di avere figli solo quando il suo stato riproduttivo è stato confermato da una successiva valutazione del livello ormonale.
24) Storia di ipersensibilità al farmaco di studio o a farmaci di classi chimiche simili.
25) Precedente assunzione di Fingolimod, ad esempio come trattamento sperimentale o come farmaco disponibile in commercio (Gylenia).
26) Precedente partecipazione ad uno studio clinico con altri modulatori del recettore S1P ad esempio BAF312.